Ein von Menschen entwickelter Virus breitet sich über den gesamten Erdball aus und verwandelt die Erdbevölkerung in vampirähnliche Mutanten. Es scheint, dass einzig der Wissenschaftler Robert Neville (Will Smith) – aus unbekannten Gründen – immun gegen das Virus ist. Als vielleicht letzter Mensch auf Erden lebt er in den Ruinen von New York und versucht, mittels Radiobotschaften Kontakt zu anderen möglichen Nichtmutierten aufzunehmen. Er kämpft gegen die Infizierten nicht nur um sein eigenes Überleben, sondern weil er hofft, aus seinem Blut einen Impfstoff gewinnen zu können, mit dem er die Menschheit doch noch zu retten vermöchte.
Neue Kinoadaption des bereits 1971 als The Omega Man mit Charlton Heston verfilmten SF-/Horror-Romanklassikers von Richard Matheson.